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Crean levadura biotecnológica que produce compuestos activos de la marihuana

marihuana transgénica

Científicos de UC Berkeley, Estados Unidos, han desarrollado una levadura de cerveza genéticamente modificada capaz de producir los compuestos principales de la marihuana: el THC (con efectos psicoactivos y de uso recreacional), y el CBD (no-psicoactivo para uso terapéutico), así como nuevos cannabinoides que no se encuentran en la propia planta.
 
Además, ofrece un sistema mucho más productivo y sustentable que evita el alto impacto ambiental del cultivo de cannabis, el cual requiere altas cantidades de energía, agua, e insumos como fertilizantes y pesticidas; incluyendo también el daño de tala y erosión por cultivos ilegales.

Alimentándose solo con azúcar, la levadura es una forma fácil y barata de producir cannabinoides puros que hoy en día son costosos de extraer de los brotes de la planta de marihuana o Cannabis sativa.

“Para el consumidor, los beneficios son CBD y THC de alta calidad y bajo costo: usted obtiene exactamente lo que desea desde la levadura”, dijo Jay Keasling, profesor de ingeniería química y biomolecular de la UC Berkeley y de bioingeniería en el Laboratorio Nacional Lawrence Berkeley. “Es una forma más segura y más ecológica de producir cannabinoides”.

El cannabis y sus extractos, incluido el THC de alta inducción, o tetrahidrocannabinol, ahora son legales en 10 estados de EEUU y en el Distrito de Columbia, y la marihuana recreativa (fumada, vapeada o consumida como comestible) se ha vuelto un negocio multimillonario en todo el país. Los medicamentos que contienen THC han sido aprobados por la Administración de Drogas y Alimentos (FDA) para reducir las náuseas después de la quimioterapia y para mejorar el apetito en pacientes con SIDA.

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El CBD, o cannabidiol, se usa cada vez más en los cosméticos, también llamados cosmecéuticos, y ha sido aprobado como un tratamiento para las crisis epilépticas infantiles. Se está investigando como una terapia para numerosas afecciones, como la ansiedad, la enfermedad de Parkinson y el dolor crónico.

Pero la investigación médica sobre los más de otros 100 productos químicos que contiene la marihuana ha sido difícil, porque estos productos químicos se producen en pequeñas cantidades, lo que dificulta su extracción de la planta. Las fuentes más baratas y económicas, como levaduras modificadas, podrían facilitar estos estudios.

Además, agregó, existe “la posibilidad de nuevas terapias basadas en nuevos cannabinoides: los raros que son casi imposibles de obtener de la planta, o los no naturales, que son imposibles de obtener de la planta”.

Enchufando vías químicas en la levadura

Los investigadores suministran azúcar a levaduras genéticamente modificadas y obtienen THC, CBD y otros cannabinoides que normalmente solo producen las plantas de marihuana. (Gráfico de Amy Cao)

Los cannabinoides se unen a muchos otros productos químicos y medicamentos que se producen actualmente en levaduras modificadas genéticamente, incluida la hormona del crecimiento humano, la insulina, los factores de coagulación de la sangre y, recientemente, pero aún no bajo comercializan, la morfina y otros opiáceos.

Como uno de los pioneros de la biología sintética, Keasling ha buscado durante mucho tiempo explotar las levaduras y las bacterias como fábricas de medicamentos “verdes”, eliminando los costosos procesos sintéticos o extractivos comunes en la industria química y los subproductos químicos a menudo tóxicos o perjudiciales para el medio ambiente.

El cultivo de cannabis es un excelente ejemplo de una industria que consume mucha energía y que destruye el medio ambiente. Las granjas en el noroeste de California han contaminado los arroyos con la escorrentía de pesticidas y fertilizantes y han ayudado a drenar las cuencas debido a que las plantas de marihuana consumen mucha agua. Los cultivos ilegales han dado lugar a la tala y la erosión.

El cultivo en interiores bajo luces de cultivo con ventiladores utiliza mucha energía, lo que representa un porcentaje creciente del consumo de energía anual. Un estudio estimó que la industria del cannabis de California representaba el 3% del consumo de electricidad del estado. Los cultivos de interior han provocado apagones en algunas ciudades, y el consumo de energía puede agregar más de US$1,000 al precio de casi medio kilo de hierba.

De ahí el interés de Keasling en encontrar una manera “verde” para producir los químicos activos en la marihuana.

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“Fue un desafío científico interesante”, admitió, que era similar a otros desafíos que él y su equipo han superado con éxito en la levadura: producir un medicamento antipalúdico (o antimalaria), la artemisinina; convertir los residuos vegetales en biocombustibles; sintetizando sabores y aromas para las industrias de alimentos y cosméticos y productos químicos intermedios para la fabricación de nuevos materiales. “Pero cuando leen sobre casos de pacientes con convulsiones y que reciben ayuda del CBD, especialmente de los niños, se dan cuenta de que estas moléculas tienen algún valor, y que la producción de cannabinoides en la levadura podría ser excelente”.

Con la aprobación y supervisión de la Administración de Control de Drogas (la Cannabis sigue siendo ilegal según la ley federal), el postdoctorado de Berkeley, Xiaozhou Luo, y el estudiante graduado visitante Michael Reiter, quien dirigió el proyecto, comenzó a reunir en la levadura una serie de pasos químicos para producir, inicialmente, la madre de todos los cannabinoides: CBGA (ácido cannabigerólico). Tanto en la marihuana como en la levadura, las reacciones químicas involucran la forma ácida de los compuestos: CBGA y sus derivados, THCA y CBDA. Se convierten fácilmente a CBG, THC y CBD cuando se exponen a la luz y al calor.

Convertir la levadura en fábricas químicas implica cooptar su metabolismo para que, en lugar de convertir el azúcar en alcohol, por ejemplo, la levadura convierta el azúcar en otras sustancias químicas que luego se agreguen con enzimas para producir un nuevo producto, como el THC, que la levadura secreta en el líquido que la rodea. Los investigadores terminaron insertando más de una docena de genes en la levadura, muchos de ellos copias de los genes utilizados por la planta de marihuana para sintetizar los cannabinoides.

Sin embargo, un paso demostró ser un obstáculo para el grupo de Keasling y los grupos competidores: una enzima que realiza un paso químico clave para producirel CBGA en la planta de marihuana, no funcionara en la levadura.

Para producir cannabinoides en la levadura, los biólogos diseñaron por primera vez la ruta del mevalonato nativo de la levadura para proporcionar un alto flujo de geranil pirofosfato (GPP) e introdujeron una ruta biosintética de hexanoil-CoA que combina genes de cinco bacterias diferentes. Luego introdujeron genes de Cannabis que codifican las enzimas involucradas en la biosíntesis del ácido olivetólico (OA), una enzima prenil transferasa no descubierta previamente y sintasas de cannabinoides. Las sintasas convirtieron el ácido cannabigerólico (CBGA) en los ácidos cannabinoides THCA y CBDA, que, al exponerse al calor, descarboxilan a tetrahidrocannabinol (THC) y cannabidiol (CBD), respectivamente.

En lugar de diseñar una ruta sintética diferente, el posdoc Leo d’Espaux y el estudiante graduado Jeff Wong regresaron a la planta en sí y aislaron una segunda enzima, la prenil transferasa, que hace lo mismo, y la pegaron en la levadura.

“Funcionó como los pandilleros”, dijo Keasling.

Una vez que tenían  levaduras productoras de CBGA, agregaron otra enzima para convertir el CBGA en THCA y una enzima diferente para crear un camino hacia CBDA. Aunque los productos que producen la levadura son predominantemente THC o CBD, dijo Keasling, cada uno debe separarse de otros químicos presentes en pequeñas cantidades.

También agregaron enzimas que hicieron que la levadura produzca otros dos cannabinoides naturales, CBDV (cannabidivarin) y THCV (tetrahydrocannabivarin), cuyos efectos no se conocen bien.

Sorprendentemente, Xiaozhou y Michael descubrieron que los pasos enzimáticos involucrados en la toma de CBGA en la levadura son lo suficientemente flexibles para aceptar una variedad de sustancias químicas de partida (diferentes ácidos grasos en lugar del utilizado por la planta de marihuana, el ácido hexanoico), que produce cannabinoides que no existen en la propia planta. También lograron que la levadura incorporara productos químicos en los cannabinoides que luego podrían ser alterados químicamente en el laboratorio, creando otra vía para la producción de cannabinoides nunca antes vistos, pero potencialmente útiles desde el punto de vista médico.

Posteriormente, Keasling fundó una compañía de Emeryville, California, Demetrix Inc., a la que después se unieron Espaux y Wong, que autorizó la tecnología de Berkeley para utilizar la fermentación de levadura para hacer cannabinoides.

“La economía se ve muy bien”, dijo Keasling. “El costo es competitivo o mejor que el de los cannabinoides derivados de plantas. Y los fabricantes no tienen que preocuparse por la contaminación, por ejemplo de THC en el CDB, que te haría sentir drogado”.

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