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Lechuga transgénica con fármaco para enfermedad pulmonar podría ayudar a pacientes con COVID-19

Utilizando su plataforma única de desarrollo de medicamentos basados en plantas, Henry Daniell de Penn Dental Medicine, está trabajando con Kenneth Margulies de Penn Medicine y otros para evaluar si una nueva terapia puede ayudar a aquellos con formas graves de enfermedad por COVID-19. | Imagen: Penn Dental Medicine

El Dr. Henry Deniell, de Penn State, ha desarrollado vacunas-comestibles experimentales contra peligrosos patógenos, así como lechugas genéticamente modificadas con fármacos que estimulan la producción de insulina en diabéticos, o que controlan la hipertensión arterial pulmonar (HAP). Ahora realiza estudios clínicos para explorar si los excelentes resultados con la suplementación oral basada en plantas para HAP, puede también ayudar a mitigar las complicaciones en pacientes infectados con COVID-19.

Universidad Estatal de Pensilvania / 5 de mayo de 2020.- En la hipertensión arterial pulmonar (HAP), la presión arterial alta en las arterias de los pulmones hace que el corazón trabaje muy duro para bombear sangre a los pulmones y al resto del cuerpo. La condición es rara pero mortal, y los tratamientos actuales son caros y tienen efectos secundarios y métodos inconvenientes de aplicación en el paciente. Tampoco hay una cura.

Con el objetivo de desarrollar una terapia más efectiva, conveniente y asequible, la investigación dirigida por Henry Daniell de la Facultad de Medicina Dental de la U. Estatal de Pensilvania (Penn State) desarrolló un medicamento de proteína en hojas de lechuga para tratar la HAP. Trabajó con otros científicos, incluidos Steven M. Kawut, de la Facultad de Medicina de Penn State; Tim Lahm de la Facultad de Medicina de la Universidad de Indiana; Maria Arolfo y Hanna Ng, del Instituto de Investigación de Stanford; y Cindy McClintock y Diana Severynse-Stevens de RTI International.

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El fármaco proteico, compuesto por la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) y su producto proteico angiotensina (1-7), puede tomarse por vía oral y, en un modelo animal de HAP, reducir la presión y la remodelación de la arteria pulmonar. Además, los rigurosos estudios de toxicología y dosis-respuesta sugirieron la seguridad del medicamento en animales. Será necesario trabajar más para desarrollar este nuevo enfoque de tratamiento para pacientes con HAP. Los hallazgos del equipo se publicaron en la edición de marzo de la revista Biomaterials.

“Realizamos extensas investigaciones para expresar altamente estas proteínas en las plantas de lechuga y para garantizar que el producto sea seguro y efectivo”, dice Daniell. “Estamos listos para avanzar con más trabajo para llevar esto a la clínica”.

Daniell ha empleado su innovadora plataforma para cultivar proteínas biomédicamente importantes de muchos tipos en las hojas de las plantas. El sistema funciona al bombardear físicamente el tejido vegetal con los genes de interés, provocando que los cloroplastos absorban genes y luego expresen esa proteína de manera estable. La propagación de esas plantas genéticamente modificadas (GM) crea una especie de granja farmacéutica de la cual los investigadores pueden cosechar, secar y procesar las hojas, lo que da como resultado un polvo que se puede colocar en una cápsula o suspender en un líquido para usar como medicamento oral.

Una publicación de 2014 en la revista Hypertension, en la que se basó el estudio actual, le valió a Daniell un premio de la American Heart Association y el apoyo de los Institutos Nacionales de Salud de EE.UU. a través de su programa Science Moving TowArds Research Translation and Therapy (SMARTT), cuyo objetivo es traducir eficientemente los prometedores descubrimientos de ciencia básica en terapias que pueden marcar una diferencia en la vida de las personas.

Esa publicación anterior había demostrado que ACE2 y angiotensina (1-7) podían expresarse en hojas de tabaco y, cuando se alimentaban a ratas con una afección que modelaba la hipertensión arterial pulmonar, podían reducir significativamente la presión de la arteria pulmonar de los animales al tiempo que mejoraban la función cardíaca.

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Sin embargo, para crear un medicamento que los humanos pudieran ingerir de manera segura, se requería pasar del tabaco GM hacia una plataforma basada en lechuga GM. El nuevo trabajo aprovecha otros avances que el laboratorio Daniell ha realizado durante los últimos años. Él y sus colegas han ideado con éxito métodos para mejorar la expresión de genes humanos en las plantas y eliminar el gen de resistencia a los antibióticos que se utiliza para seleccionar las plantas GM productoras de angiotensina. También han trabajado con un socio para producir plantas genéticamente modificadas en una instalación de producción que cumple con los estándares de la FDA.

En el trabajo actual, los investigadores demostraron que podían evaluar con precisión la dosis de las proteínas ACE2 y angiotensina (1-7) en lechuga, y que los productos podían secarse y mantenerse estables durante dos años.

La financiación del programa SMARTT permitió que los estudios en animales evaluaran estudios toxicológicos, farmacodinámicos y farmacocinéticos, que evalúan la seguridad del medicamento, dónde entra en el cuerpo y cuánto tiempo persiste en el cuerpo a diferentes dosis, en el trabajo realizado en la Universidad de Stanford.

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Y para confirmar que la formulación de lechuga con el producto tuvo un impacto positivo en la HAP experimental, el equipo alimentó a las ratas con una solución que contenía el medicamento durante cuatro semanas. Sus presiones pulmonares disminuyeron 30-50%, y la estructura de sus arterias también mejoró.

“Este es un enfoque innovador para atacar el sistema renina-angiotensina-aldosterona en la hipertensión arterial pulmonar”, dice Kawut de Penn Medicine, “que puede ser prometedor en esta y otras enfermedades”.

“Estamos muy entusiasmados con este trabajo que muestra la eficacia de la ACE2 bioencapsulada y la angiotensina (1-7) en nuestro modelo animal de hipertensión arterial pulmonar”, dice Lahm de la Universidad de Indiana. “Ahora tenemos que confirmar que la intervención también funciona en otros modelos animales y cuando se administra más tarde en la enfermedad. En última instancia, nuestro objetivo es trasladar esto a la clínica para ensayos en pacientes, pero debemos asegurarnos de que aprendamos tanto como sea posible de estudios en animales y de estudios en sujetos humanos sanos para asegurarnos de que esta intervención sea segura y eficaz en pacientes.”

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En otro trabajo futuro, Daniell espera continuar evaluando los efectos de ACE2 y angiotensina (1-7) en el tratamiento de diferentes tipos de enfermedades cardiovasculares, como la insuficiencia cardíaca.

“Hay algunas aplicaciones potencialmente amplias de este medicamento que esperamos investigar”, dice Daniell.

Aplicación contra daño pulmonar y cardíaco en pacientes con COVID-19

Dentro del contexto de la pandemia por COVID-19, surgió una nueva línea de investigación en el laboratorio de Henry Daniell, ya que el medicamento elaborado en lechugas GM para la hipertensión arterial pulmonar (HAP), también podría servir a los pacientes con coronavirus. Daniell ahora está trabajando con Kenneth Margulies de Penn Medicine para explorar si esta novedosa terapia oral puede mejorar el curso clínico de los pacientes con infección sintomática por COVID-19.

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La expresión reducida de ACE2 se ha relacionado con dificultad respiratoria aguda, lesión pulmonar grave, insuficiencia multiorgánica y muerte, especialmente en pacientes de edad avanzada. Los estudios preclínicos anteriores en modelos animales con HAP mostraron que ACE2 (administrado por vía oral en células vegetales) se acumuló diez veces más en los pulmones que en la sangre y trataron la HAP de forma segura.

Ahora, se han desarrollado nuevos estudios clínicos para explorar si la suplementación oral de ACE2 y angiotensina-1-7 basada en plantas puede ayudar a mitigar las complicaciones de la enfermedad COVID-19. El hecho de que las células vegetales liofilizadas se puedan almacenar a temperatura ambiente durante un año y que los pacientes con COVID-19 puedan tomarlas en casa hacen de este enfoque novedoso una opción potencial atractiva.

“Este ensayo ha recibido una alta prioridad por el grupo de trabajo de ensayos clínicos de Penn State”, dice Daniell. “Me complace que parezca estar a punto de avanzar para ayudar al creciente número de pacientes con COVID-19”.

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