Científicos aumentan contenido de compuesto anti-malaria en planta genéticamente modificada

El equipo de investigación de Kexuan Tang y sus plantas de A. annua. Crédito: Ying Liu, Agencia de Noticias de Shanghai Xinhua

La artemisinina es un potente compuesto anti-malaria producido naturalmente por el arbusto chino Artemisia annua, comúnmente conocido como ajenjo dulce. Sin embargo, actualmente la baja cantidad de artemisinina producida en las hojas de esta planta no satisface la demanda global. En un estudio publicado el 24 de abril en la revista Molecular Plant, un grupo de investigadores de China informan una secuencia genómica de alta calidad de Artemisia annua y su uso de esta información junto con datos de expresión génica para modificar metabólicamente plantas que producen altos niveles de artemisinina. Esto fue como antesala del Día Mundial de la Malaria que se celebra el 25 de abril.

“Casi la mitad de la población mundial está en riesgo de [contraer] malaria”, dice el autor principal del estudio Kexuan Tang de la Universidad de Shanghai Jiao Tong. “Nuestra estrategia para la producción a gran escala de artemisinina satisfará la creciente demanda de este compuesto medicinal y ayudará a abordar este problema de salud mundial”.

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Según la Organización Mundial de la Salud, la malaria afectó aproximadamente a 216 millones de personas en 91 países en 2016 y causó un estimado de 445,000 muertes en todo el mundo ese año solamente. Plasmodium falciparum es el parásito de la malaria más frecuente en el continente africano, y es responsable de la mayoría de las muertes relacionadas con la malaria a nivel mundial. El mejor tratamiento disponible para la malaria, en particular para los casos causados ​​por P. falciparum, es la terapia de combinación basada en la artemisinina. Además de su actividad antimalarica, los efectos de la artemisinina se han reportado para el cáncer, la tuberculosis y la diabetes. Sin embargo, el suministro de artemisinina es limitado debido a que este compuesto medicinal típicamente constituye solo 0.1% a 1.0% del peso seco de las hojas de A. annua.

Para aprovechar al máximo el potencial terapéutico de este compuesto, los investigadores han desarrollado estrategias de ingeniería metabólica destinadas a mejorar la expresión de los genes de la ruta biosintética de la artemisinina. Sin embargo, estos esfuerzos no generaron líneas de A. annua que produjeran altos niveles de artemisinina, principalmente porque se centraban en modificar la expresión génica solo en el proceso previo o posterior de la ruta biosintética de la artemisinina. Un obstáculo importante para las estrategias de ingeniería metabólica ha sido la falta de secuencias genómicas de referencia y la información limitada sobre los genes implicados en la regulación de la biosíntesis de artemisinina.

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Para abordar este problema, Tang y sus colaboradores generaron un ensamblaje en borrador de alta calidad del genoma de A. annua de 1.74 gigabases, el cual contiene 63.226 genes codificadores de proteínas, uno de los números más grandes entre las especies de plantas secuenciadas. Tomó varios años completar la secuencia del genoma debido a su gran tamaño y alta complejidad. El estudio agrega una gran cantidad de información sobre Asteraceae, una de las familias más grandes de plantas que consta de más de 23,600 especies de hierbas, arbustos y árboles distribuidos en todo el mundo, incluidos muchos con considerable importancia medicinal, ornamental y económica.

“Un importante impedimento para la explotación de los recursos de Asteraceae en ciencias básicas y de reproducción ha sido la ausencia de secuencias de genoma de referencia, hasta la fecha, solo se han liberado los genomas de girasol y crisantemo”, dice Tang. “Los datos del genoma y transcriptoma de A. annua que proporcionamos aquí serán un activo valioso para la investigación biológica fundamental sobre la evolución de las plantas y otros temas, así como los programas aplicados de fitomejoramiento”.

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De particular importancia, la secuencia del genoma de A. annua proporcionó nuevos conocimientos sobre la ruta metabólica completa implicada en la biosíntesis de la artemisinina. El análisis de los genes que codifican proteínas y los patrones de expresión génica revelaron las sofisticadas redes reguladoras subyacentes a la biosíntesis de la artemisinina. Con base en los datos genómicos y transcriptómicos, los investigadores identificaron nuevos genes implicados en la regulación de la biosíntesis de artemisinina. Al aumentar simultáneamente la actividad de tres genes, HMGR, FPS y DBR2, que abarca toda la ruta biosintética de la artemisinina, los investigadores generaron líneas de A. annua que produjeron altos niveles de artemisinina, el 3,2% del peso seco de las hojas.

Aprovechando estos hallazgos, Tang y su equipo enviaron muestras de semillas ricas en artemisinina a Madagascar, el país africano que más cultiva A. annua, para una prueba de campo. También continúan explorando formas de mejorar la producción de artemisinina, con el objetivo de desarrollar líneas de A. annua cuyas hojas contengan un 5% de artemisinina.

“Esperamos que nuestra investigación pueda mejorar el suministro mundial de artemisinina y reducir el precio de la fuente de la planta”, dice Tang. “No es costoso generar líneas de artemisinina de alto nivel. Hemos propagado cientos de líneas de producción de alta artemisinina a través del corte y la selección, y hemos ampliado la producción de estas plantas. Esperamos que nuestras líneas transgénicas de alta artemisinina crezcan a una escala masiva el próximo año.”